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Hyaluronan, un polimero di N - acetylglucosamine e acido glucuronico, è ampiamente distribuito in pelle, tessuto connettivo, e nel liquido sinoviale. Nell'occhio, acido ialuronico si trova nel vitreo, l'umore acqueo, e nei tessuti connettivi del drenaggio angle.1 risultati occhio secco da una fornitura diminuita di lacrime agli occhi quando l'atrofia correlata all'età riduce la formazione di lacrime. Alcuni processi distruttivi interessano anche la ghiandola lacrimale e causano secchezza oculare. In cheratocongiuntivite secca (KCS), lacrimale secrezione delle ghiandole è diminuito, il film lacrimale precorneale è ipertonica e le lacrime hanno un contenuto di lisozima diminuito. sindrome di Sjögren è una malattia autoimmune cronica caratterizzata da infiltrazione di cellule linfoidi delle lacrimali e salivari ghiandole. Questo afflusso dei linfociti è paralled da acinare e la distruzione delle cellule del dotto che porta a secrezioni ghiandolari diminuita. Nella sindrome primaria di Sjogren non vi è alcuna malattia del tessuto connettivo associati mentre nella malattia secondaria, i pazienti presentano disturbi del tessuto connettivo come l'artrite reumatoide e il lupus eritematoso sistemico. Una applicazione topica di ialuronato di sodio ha dimostrato di conferire sia un miglioramento soggettivo e oggettivo nei pazienti con sindrome dell'occhio secco derivante dalla sindrome di Sjögren o KCS.2-5 Hyaluronan è stata riportata anche per proteggere il epithelium.6 corneale Lo scopo di questo studio era di confrontare l'efficacia e la tollerabilità di un 0,1% (w / v) di alto peso molecolare (2,5 milioni Da) acido ialuronico, come ialuronato di sodio (Fermavisc, Fermentech Medical Ltd, Edinburgh) ottenuti da una fonte batterica da un processo di fermentazione continua, con una soluzione salina fisiologica, in pazienti con sindrome dell'occhio secco di eziologia nota. Pazienti e metodi Valutazioni cliniche OBIETTIVO produzione lacrimale naturale è stata valutata mediante il test di Schirmer, in cui la portata del flusso lacrimale giù un pezzo di carta da filtro inserito nella parte laterale del fornice inferiore dell'occhio è misurata su un periodo di 5 minuti. L'uso di anestesia locale durante lo svolgimento del test è stato registrato. Il test rosa bengala viene utilizzata per individuare degenerate cellule epiteliali corneali. La colorazione della congiuntiva bulbare mediale, congiuntiva bulbare laterale e la cornea è stata visualizzata usando un microscopio lampada a fessura e l'intensità della colorazione ottenuto ad un massimo di tre punti (massimo punteggio totale più di 9) .7 Una maggiore intensità di colorazione indica aumento della degenerazione cellulare. DISEGNO DELLO STUDIO Il disegno dello studio è stato quello di uno studio randomizzato, in doppio cieco, a due incrociato periodo, studio multicentrico. etico locale approvazione del comitato è stato ottenuto da cinque centri partecipanti nel Regno Unito e in Irlanda prima di reclutamento iniziato. Schirmer di test e rosa bengala sono stati eseguiti al basale e soggetti entrati un giorno 7 eseguito in durante il quale tutti i farmaci occhio secco, ad eccezione di soluzione fisiologica, è stata esclusa. Dopo 7 giorni, le valutazioni cliniche sono state ripetute e soggetti sono stati randomizzati a ricevere o 0,1% (w / v) di acido ialuronico o 0,9% (w / v) salina. Dopo 28 giorni di trattamento, i pazienti hanno attraversato verso l'altro farmaco in studio per altri 28 giorni di trattamento. Non c'era periodo di washout tra i due trattamenti. Le valutazioni cliniche sono state ripetute dopo il completamento di ciascuno dei due periodi di trattamento (visita 4 e visitare 6) e soggetti è stato chiesto di registrare la loro preferenza trattamento (vedere Figura 1). Lo studio è stato condotto secondo i principi contenuti nella Dichiarazione di Helsinki e le linee guida di buona pratica clinica. Materiali di studio Hyaluronan, come ialuronato di sodio (Fermentech Medical Ltd), è stato prodotto da un processo di fermentazione continua da Streptococcus equi e formulato per una soluzione allo 0,1% in tampone fosfato. Il farmaco di confronto è stato di 0,9% (w / v) tampone fosfato. Entrambi i farmaci sono stati forniti da 0,4 ml di soluzione in sterili, monouso, fiale di plastica, senza conservanti. Dosaggio era 1-2 gocce somministrati 3-4 volte al giorno, o come richiesto. studio di popolazione soggetti dello studio erano di età compresa o più di 18 anni, con una storia documentata di sindrome dell'occhio secco, a causa sia per KCS o sindrome di Sjögren. Consenso informato scritto è stato ottenuto prima sono state effettuate indagini specifiche di studio. Le femmine erano o in post-menopausa o utilizzando un riconosciuto metodo affidabile di contraccezione. Sono stati esclusi Donne in gravidanza o in allattamento. Sono stati esclusi i soggetti con occhio secco unilaterale, così come quelli con una storia o una diagnosi di glaucoma corrente, dal momento che i trattamenti per la pressione intraoculare possono influenzare la produzione di lacrime. antistaminici orali e beta-bloccanti sistemici possono anche influenzare il flusso di lacrimogeni e soggetti trattati con queste terapie prima dell'ingresso nello studio sono stati istruiti che la dose non deve essere modificata durante il corso dello studio. Precedente segmento anteriore infiammazione, chirurgico o altri traumi per gli occhi, e l'uso di lenti a contatto esclusi nello studio. sono stati esclusi anche i soggetti con una sensibilità nota a ialuronato di sodio o di coloro che avevano ricevuto un altro farmaco sperimentale nei precedenti 6 settimane. Efficacia e la sicurezza VARIABILI La variabile primaria di efficacia era la valutazione dei sintomi di bruciore e granulosità in visite 4 e 6 dei pazienti, dopo il completamento di ciascun periodo di trattamento. Alla visita 6, il soggetto è stato chiesto di fare una valutazione comparativa dell'efficacia dei due farmaci in studio. La sicurezza è stata valutata monitorando tutti gli eventi avversi nel corso dello studio. STATISTICHE Un campione di 75 pazienti pienamente valutabili è stato scelto di avere una potenza del 90% per rilevare una differenza statisticamente significativa tra i trattamenti al livello del 5%, ipotizzando che il 40% dei pazienti ha espresso una chiara preferenza per acido ialuronico, mentre l'altro 60% ha espresso preferenze a caso. Tenendo conto di un tasso di ritiro del 25%, è stato stimato che 100 pazienti necessari per essere reclutati. Uno schema di randomizzazione singolo, utilizzando una dimensione di blocco di quattro all'interno dei centri, è stato prodotto per lo studio. La confezione dei due farmaci era identica, al fine di mantenere l'accecamento di studio, e chiaramente etichettato con un numero di chiamata e un numero unico studio. I pazienti sono stati randomizzati selezionando il numero di studio più basso disponibile. Codice rottura buste sono stati forniti ai centri dovrebbe identificazione del farmaco in studio di un paziente essere necessario. Dati al visite 4 e 6 erano analizzati secondo i metodi descritti per due periodi di crossover trials.8 clinica sono stati eseguiti Tutte le analisi per consentire la presenza di un effetto ordine in cui i dati risultati del primo periodo di trattamento possono essere sistematicamente diverso da quelli nel secondo periodo, indipendentemente dai trattamenti effettivi ricevuti. Due test coda di significatività sono stati applicati in tutto. Per misure di outcome continui (il test di Schirmer, test del rosa bengala), test parametrici sono stati impiegati (test t). In situazioni in cui osservazioni alla fine di ciascun periodo di trattamento sono stati classificati su una scala corta ordinata (per esempio, sollievo dal bruciore), ai fini del test di significatività, era semplicemente osserva se il valore più elevato è stato ottenuto nel primo periodo di trattamento o il secondo periodo di trattamento, o se entrambi erano identiche. test9 di Prescott per determinare la significatività statistica dell'effetto del trattamento, consentendo ordine, è stata quindi applicata. Per il confronto diretto di efficacia ottenuto alla fine del processo, χ 2 test del trend (test Mantel-Haenszel) sono stati applicati per confrontare due sequenze di trattamento. risultati Ottanta Nove pazienti sono entrati nella corsa in fase di processo e 84 erano eleggibili per la randomizzazione. Cinque pazienti che si sono ritirati nel periodo in periodo non sono stati randomizzati. Altri otto soggetti sono ritirati prima del completamento dello studio (una morte per cause non correlate, una abrasione corneale durante il trattamento salina, un caso di infrazione, una mancanza di efficacia, tre motivi estranei a studiare, un motivo sconosciuto). Sei pazienti che hanno completato entrambi i periodi di trattamento sono stati esclusi dall'analisi di efficacia (due errori di erogazione di farmaci, un occhio secco unilaterale, quello che riceve altro farmaco occhio secco concorrente, un solo errore investigatore nella compilazione del modulo rapporto caso, un paziente non è registrata sul database per ragioni sconosciute). Settanta soggetti che hanno completato entrambi i periodi di trattamento erano eleggibili per analizza l'efficacia. Questo include un soggetto che ha interrotto la terapia con beta-bloccanti sistemici durante lo studio. Le caratteristiche basali dei 70 soggetti inclusi nell'analisi di efficacia sono riassunti nella Tabella 1. Nessun test formali di significatività sono stati applicati a questi dati come è noto che i due gruppi sono stati generati casualmente e non vi è alcuna ipotesi ragionevole testare. Ci sono alcune piccole differenze tra i pazienti nei due gruppi di trattamento di sequenza dei valori di base per il punteggio di Schirmer e test del rosa bengala. Tali differenze non avranno alcun effetto sul successivo confronto di trattamenti dalle fasi randomizzati dello studio. Le caratteristiche di base indicati come media (SD) o il numero I risultati di efficacia La variabile primaria di efficacia è la valutazione dei risultati e Tabella 2 dei pazienti mostra una preferenza 3-1 paziente acido ialuronico (χ 2 trend = 13.9, p & lt; 0,001). Queste preferenze hanno mostrato differenze tra i centri, con il più grande centro che mostra l'effetto del trattamento più forte (Tabella 3). Nessuna spiegazione ovvia di questa differenza è disponibile, ma, in generale, i risultati più affidabili ci si aspetterebbe dal più grande centro. non vi erano differenze tra i centri per qualsiasi altra variabile. la valutazione del paziente di preferenza trattamento preferenza del paziente complesso dal centro (combinando centri 1 e 4 e la preferenza a confronto per HA con altre due colonne combinato) In termini di sollievo da sensazione di bruciore, 25 di 59 (42%) hanno riportato sollievo per oltre 3 ore durante l'utilizzo di acido ialuronico a fronte di 14 di 57 in soluzione salina (25%). Trenta pazienti hanno riportato una più lunga durata di rilievo con acido ialuronico e 13 con soluzione salina, una differenza che è statisticamente significativo al livello 1% quando la prova di Prescott, consentendo un effetto ordine, è stata applicata. Sollievo non sabbiosa tende a durare leggermente più lungo di sollievo dalla sensazione di bruciore, ma le differenze di trattamento è rimasto, e sono stati in effetti un po 'migliorata, a favore di acido ialuronico. Trenta tre dei 68 (49%) hanno riportato sollievo per più di 3 ore mentre si utilizza acido ialuronico rispetto al 21 di 68 (31%) mentre usando salina. Trenta tre pazienti hanno sollievo per un periodo più lungo durante l'utilizzo di acido ialuronico a fronte di 12 anni che ha ricevuto una maggiore durata del sollievo con soluzione fisiologica (p = 0,002). I risultati del test di Schirmer mostrano una differenza altamente significativa tra acido ialuronico e soluzione salina, con soggetti ricezione dell'articolo precedente avente un maggiore flusso lacrimale in entrambe le fasi del crossover (Tabella 4). State osservate differenze statisticamente significative sia a destra che a sinistra occhi separatamente e, quando entrambi gli occhi sono stati combinati sulle due fasi del processo, la differenza tra acido ialuronico e soluzione salina era molto altamente significativo (t = 3.6, df = 68, p = 0,0006) . I risultati di test di Schirmer in fase di crossover L'anestesia locale è stato somministrato solo sette volte nella conduzione del test di Schirmer. Quando i test di significatività delle differenze di trattamento sono stati ricalcolati, con l'esclusione dei risultati di soggetti trattati anestesia alle fasi randomizzati, la significatività statistica della differenza di trattamento per l'occhio sinistro è marginalmente ridotto (t = 2.5, p = 0,015 vs t = 2.6, p = 0,013). Per l'occhio destro (t = 4.0, p = 0,0002 contro t = 3.4, p = 0.0013) e la somma di entrambi gli occhi (t = 3.9, p = 0,0002 contro t = 3.6, p = 0,0006) la significatività è stato leggermente aumentato. L'uso occasionale di anestesia nella conduzione del test di Schirmer, non ha quindi influenzato i risultati. I risultati del test di rosa bengala mostrano un beneficio più pronunciato per hyaluronan rispetto salina (Tabella 5). I punteggi di colorazione totali da ciascun occhio erano costantemente circa un punto più basso quando il paziente stava ricevendo acido ialuronico rispetto alla soluzione salina. Nel complesso la differenza di trattamento è statisticamente significativa a livello di 0,01%. I risultati di test di rosa bengala (punteggio totale) in fase di crossover SICUREZZA Ottanta quattro pazienti che sono stati randomizzati e riceve farmaco in studio erano eleggibili per la valutazione della sicurezza. Ci sono stati un totale di cinque eventi avversi riportati in questi soggetti. Quattro di questi erano non gravi e non considerato legato al farmaco in studio (mal di testa, insufficienza cardiaca lieve, l'influenza, abrasione corneale). L'abrasione corneale verificato in un paziente durante il trattamento salina come risultato di toccare la superficie dell'occhio quando si applica le gocce. Una morte avvenuta il lavoro è stato a causa di leucemia e correlato al farmaco in studio. Discussione Lo studio mostra un chiaro vantaggio di acido ialuronico sopra salina, sia nella valutazione personale di sollievo dai sintomi e la durata di questo rilievo, e le prove oggettive della struttura e funzione oculare. Lo studio dimostra anche che ialuronico è ben tollerato come farmaco topico oculare quando applicato, come richiesto, per un periodo di 4 settimane. A differenza di altri lacrime artificiali, acido ialuronico è un sostituto lacrimale naturale e la sua concentrazione nel fluido aumenta lacrima in risposta al danno oculare e durante corneale healing.10 ferita Il miglioramento sintomatico riferito da pazienti utilizzando acido ialuronico e la durata più lunga di sollievo può essere, in parte, a causa di una maggiore stabilità del film lacrimale precorneale. Ciò è stato dimostrato in studi precedenti, con una soluzione di ialuronato di sodio almeno 0,1% richiesta per ritardare rottura del precorneale strappare film.11 12 Il vantaggio visto può anche essere legato alla capacità superiore di acido ialuronico per mantenere la barriera epiteliale corneale migliorare l'integrità delle cellule superficiali corneali, 13 14 probabilmente a causa della capacità di acido ialuronico per promuovere cellule corneali migration.15 il grado di corneale rottura delle cellule epiteliali, come misurato dal punteggio rosa bengala colorazione, era altamente significativamente migliorato trattamento con acido ialuronico e questo è stato osservato in altri studies.4 I cambiamenti patologici osservati nell'epitelio corneale, indotti da iposecrezione di lacrime, sono stati correlati con una diminuzione sensitivity.16 corneale L'apparente miglioramento nella produzione di lacrime nei pazienti trattati con acido ialuronico, come determinato dal punteggio del Schirmers, può riflettere le proprietà di ritenzione dell'acqua di acido ialuronico con un conseguente aumento del tempo di permanenza precorneale dello strappo artificiale e una maggiore wettability17 corneale e ridotto l'evaporazione strappo dalla superficie oculare. 18 Il beneficio sintomatico di acido ialuronico a pazienti con occhio secco è stato chiaramente dimostrato in questo e altri studi. Ulteriore lavoro è indicato per chiarire i meccanismi attraverso i quali acido ialuronico esercita il suo effetto. Ringraziamenti Gli autori desiderano ringraziare tutti i ricercatori e il personale del sito studio ha coinvolto nel reclutamento e nel trattamento di soggetti in questo studio tra cui T Kennelly, Waterford; J Singh, Edimburgo; e V Thaller, Plymouth.
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